La réponse immune spécifique contre le VIH, englobant une augmentation des T CD8+ , des NK et des Ac neutralisants spécifiques, ne contrôle que partiellement l’infection virale. Aussi, beaucoup d’interleukines, chimiokines et autres protéines de la phase aigue, des IFN ou des TNF sont libérées lors de la phase aigue de l’infection par le VIH.
Si le virus finit par déjouer les défenses de l'organisme, c'est entre autres parce qu'il est extrêmement instable, c'est-à-dire que ses gènes et son enveloppe se modifient si rapidement que le SI est dépassé, réagit trop fortement et finit par s'épuiser.
L’épuisement du SI entraîne des défauts fonctionnels des TC à mesure que l’infection progresse, surtout, une diminution de la production des cytokines, de la prolifération et de la différenciation en cellules effectrices. De leur côté, les cellules NK voient leurs récepteurs inhibiteurs augmenter en même temps que leurs récepteurs activateurs diminuer ce qui se traduit par une baisse de sécrétion des cytokines et des chimiokines et une chute de la capacité d’ADCC : la charge virale augmente en conséquence.
Les Ac qui apparaissent après une infection par le VIH sont dirigés contre d'abord la gp110 de l'enveloppe, puis les p24 et p18 du noyau, mais généralement ils ne sont pas neutralisant et possèdent des titres très bas. En outre, le VIH use de sa très grande capacité de camouflage dans certaines muqueuses pour échapper aux différentes réponses immunes déployées contre lui.