La cytogénétique étudie les chromosomes et leurs anomalies. Depuis 1959, date de la mise en évidence de la première anomalie chromosomique humaine — la trisomie 21 —, des centaines de remaniements ont été décrits. Ce chapitre explique comment on établit un caryotype, comment on le décrit selon la nomenclature internationale, puis détaille les anomalies de nombre et de structure et leurs conséquences cliniques.
1. Du chromosome au caryotype
Le chromosome est l'unité physique du matériel génétique : il contient une seule molécule d'ADN, associée à des protéines histones et non histones pour former la chromatine. La compaction est considérable puisque environ deux mètres d'ADN doivent tenir dans un noyau de quelques micromètres de diamètre. Le chromosome métaphasique, seul état où il est individualisé et observable, comporte deux chromatides sœurs réunies par un centromère qui délimite un bras court p et un bras long q, et se termine par des télomères. Selon la position du centromère, on distingue les chromosomes métacentriques, submétacentriques et acrocentriques (13, 14, 15, 21 et 22), ces derniers portant sur leurs bras courts les organisateurs nucléolaires.
Le caryotype est le classement ordonné des chromosomes d'une cellule en division. En pratique, on cultive des lymphocytes sanguins stimulés par un mitogène, on bloque les cellules en métaphase par un poison du fuseau de type colchicine, on provoque un choc hypotonique, on étale et on colore. Les techniques de bandes (bandes G après trypsine et Giemsa, bandes R, bandes Q) donnent à chaque paire un profil de striation spécifique qui permet son identification et la localisation des points de cassure. La cytogénétique moléculaire ajoute la FISH (hybridation in situ en fluorescence), qui repère une séquence précise, et l'analyse chromosomique sur puce à ADN (ACPA ou CGH-array), qui détecte les déséquilibres de petite taille. La formule s'écrit selon la nomenclature internationale ISCN : 46,XX pour une femme normale, 46,XY pour un homme, l'anomalie étant précisée ensuite.
2. Classification générale des anomalies
Les maladies chromosomiques résultent d'un excès ou d'un déficit de chromosomes entiers ou de segments chromosomiques, ce qui bouleverse la balance normale du génome et perturbe le développement. Elles sont en général sporadiques, c'est-à-dire non transmises dans les familles, avec d'importantes exceptions. Trois axes de classification doivent être maîtrisés. Selon le moment de survenue : anomalies constitutionnelles, présentes dès la conception ou formées lors des premières divisions du zygote, et anomalies acquises, apparues au cours de la vie dans une cellule et retrouvées surtout dans les cellules tumorales.
Selon la distribution cellulaire : anomalie homogène, présente dans toutes les cellules de l'individu, ou en mosaïque, présente seulement dans une sous-population cellulaire ; la mosaïque est nécessairement post-zygotique et s'écrit par exemple mos 45,X/46,XX. Selon le bilan en matériel génétique, enfin : anomalie équilibrée, sans perte ni gain, généralement sans conséquence phénotypique chez le porteur mais avec un risque pour sa descendance, ou déséquilibrée, avec excès ou défaut de matériel et donc phénotype anormal.
3. Les anomalies de nombre
Elles résultent d'une mauvaise répartition des chromosomes lors d'une division cellulaire ou d'une anomalie de la fécondation. Le mécanisme principal est la non-disjonction méiotique : deux homologues (méiose I) ou deux chromatides sœurs (méiose II) migrent vers le même pôle, produisant un gamète à n + 1 et un gamète à n − 1 chromosomes. Après fécondation, on obtient une trisomie (47 chromosomes) ou une monosomie (45 chromosomes). Une non-disjonction survenant après la fécondation, lors des premières mitoses, engendre une mosaïque. Les polyploïdies (triploïdie 69,XXX, tétraploïdie) résultent quant à elles d'une anomalie de la fécondation, par dispermie ou défaut d'expulsion du globule polaire ; elles sont létales.
Chez l'Homme, la plupart des aneuploïdies autosomiques sont incompatibles avec la vie et constituent une cause majeure d'avortement spontané précoce. Les formes viables sont peu nombreuses : trisomie 21 ou syndrome de Down (47,XX,+21 ou 47,XY,+21), la plus fréquente, dont le risque augmente nettement avec l'âge maternel ; trisomie 18 (syndrome d'Edwards) et trisomie 13 (syndrome de Patau), de pronostic très sévère. Les anomalies des gonosomes sont mieux tolérées grâce à l'inactivation de l'X surnuméraire : 45,X (syndrome de Turner, seule monosomie viable), 47,XXY (syndrome de Klinefelter), 47,XXX et 47,XYY. Aucune monosomie autosomique complète n'est viable.
4. Les anomalies de structure
Elles impliquent une ou plusieurs cassures chromosomiques suivies d'un recollement anormal. La délétion est la perte d'un segment, terminale ou interstitielle : la délétion du bras court du chromosome 5 (5p−) donne le syndrome du cri du chat. La duplication est la présence en double d'un segment. L'inversion résulte de deux cassures sur un même chromosome suivies du recollement du segment retourné : elle est péricentrique si elle englobe le centromère, paracentrique sinon ; équilibrée, elle est sans conséquence pour le porteur mais expose sa descendance à des remaniements déséquilibrés. On décrit encore le chromosome en anneau, formé après deux cassures terminales et recollement circulaire, et l'isochromosome, constitué de deux bras identiques.
Les translocations sont des échanges de segments entre chromosomes non homologues. La translocation réciproque échange deux segments : équilibrée chez le porteur, elle produit à la méiose des gamètes déséquilibrés responsables de fausses couches à répétition ou d'enfants malformés. La translocation robertsonienne unit deux chromosomes acrocentriques par leurs centromères avec perte des bras courts ; le porteur, sain, n'a que 45 chromosomes. Sa forme la plus importante est la translocation impliquant le chromosome 21 : elle explique les rares trisomies 21 familiales à caryotype 46 chromosomes, dont le risque de récurrence est élevé et justifie le caryotype des parents — à la différence de la trisomie 21 libre, sporadique.
Classement ordonné, par taille et par profil de bandes, des chromosomes d'une cellule bloquée en métaphase.
Défaut de séparation de deux homologues ou de deux chromatides sœurs en méiose, à l'origine des trisomies et monosomies.
Coexistence chez un même individu de deux populations cellulaires de caryotypes différents, d'origine post-zygotique.
| Anomalie | Formule | Type | Particularité |
|---|---|---|---|
| Syndrome de Down | 47,XX,+21 ou 47,XY,+21 | Trisomie autosomique | Risque lié à l'âge maternel |
| Syndrome d'Edwards | 47,+18 | Trisomie autosomique | Pronostic très sévère |
| Syndrome de Turner | 45,X | Monosomie gonosomique | Seule monosomie viable |
| Syndrome de Klinefelter | 47,XXY | Trisomie gonosomique | Phénotype masculin, infertilité |
| Cri du chat | 46,XX,del(5p) | Délétion | Anomalie de structure déséquilibrée |
| Trisomie 21 familiale | 46,XX,rob(14;21),+21 | Translocation robertsonienne | Récurrence familiale élevée |
Principales anomalies chromosomiques viables
- Caryotype : lymphocytes cultivés, blocage en métaphase par la colchicine, bandes G, nomenclature ISCN 46,XX / 46,XY.
- Trois axes : constitutionnelle vs acquise, homogène vs mosaïque, équilibrée vs déséquilibrée.
- Anomalies de nombre = non-disjonction ; trisomie = 47, monosomie = 45 ; polyploïdies létales.
- Formes viables : trisomies 21, 18, 13 ; 45,X ; 47,XXY ; 47,XXX ; 47,XYY ; aucune monosomie autosomique.
- Anomalies de structure = cassures + recollement : délétion, duplication, inversion, translocation, anneau, isochromosome.
- Translocation robertsonienne : acrocentriques 13, 14, 15, 21, 22 ; porteur sain à 45 chromosomes ; trisomie 21 familiale.
On te demandera d'écrire correctement une formule chromosomique et d'expliquer le mécanisme d'une anomalie par un schéma de méiose : distingue bien la non-disjonction en méiose I (les deux homologues, gamète avec les deux chromosomes parentaux différents) de celle en méiose II (les deux chromatides sœurs identiques). L'autre question récurrente compare la trisomie 21 libre, sporadique et liée à l'âge maternel, à la trisomie 21 par translocation robertsonienne, qui impose l'étude du caryotype parental. Ne dis jamais qu'une anomalie équilibrée est sans risque : elle est sans risque pour le porteur, pas pour sa descendance.