Fiche de révision · S5

Résumé — Génétique II

Tout le module en une page : les chapitres condensés en points essentiels, le vocabulaire et les pièges d'examen. Pour la veille de l'épreuve.

Variabilité génétique des populations et loi de Hardy-Weinberg

Population mendélienne = individus d'une même espèce, même aire, se croisant entre eux ; leur pool génique = tous les allèles des reproducteurs.
Fréquences : p = D + H/2 et q = R + H/2 (des génotypes vers les allèles, jamais l'inverse) ; polymorphisme si l'allèle rare dépasse 1 %.
Hardy-Weinberg (1908) : p² + 2pq + q² = 1 ; équilibre atteint en 1 génération pour un autosome, progressivement pour un gène lié à l'X.
Cinq conditions : effectif infini, panmixie, ni sélection, ni migration, ni mutation ; sinon l'écart mesure les forces évolutives (test du khi-deux, 1 ddl, seuil 3,84).
Maladie AR : malades = q² → q = √(malades), porteurs = 2q(1 − q) ≈ 2q ; maladie XR : hommes atteints = q vs femmes = q², rapport 1/q.

Les forces évolutives : mutation, sélection, migration et dérive génétique

Facteurs déterministes (mutation, sélection, migration, mode de croisement) vs facteur aléatoire (dérive génique).
Mutation : seule créatrice d'allèles, taux humain 10⁻⁴ à 10⁻⁸ par gène et par génération (moyenne 10⁻⁶), équilibre q = u/(u + v).
Sélection : w = valeur sélective, s = 1 − w ; Δq = −sq²(1 − q)/(1 − sq²) ; létal récessif q_n = q₀/(1 + nq₀), élimination de plus en plus lente.
Superdominance → polymorphisme équilibré (HbS et paludisme) ; maladie AD : équilibre mutation-sélection q = u/s.
Migration : q' = (1 − m)q + mQ, force homogénéisante ; dérive : variance pq/2N, perte d'hétérozygotie 1/(2N) par génération, fixation avec probabilité = fréquence.
Deux déclencheurs de dérive : goulot d'étranglement (population réduite) vs effet fondateur (population nouvelle issue de quelques pionniers).

Modes de croisement, consanguinité et caractères quantitatifs

Panmixie vs consanguinité (apparentés) vs homogamie (phénotypes semblables) : ils changent les génotypes, jamais p et q.
Autofécondation : H_n = H₀ × (1/2)ⁿ → lignées pures p AA + q aa ; dépression de consanguinité vs vigueur hybride.
Coefficient F = probabilité que les 2 allèles soient identiques par ascendance : 1/4 (frère-sœur), 1/8 (oncle-nièce), 1/16 (cousins germains).
Population consanguine : f(AA) = p² + Fpq, f(Aa) = 2pq(1 − F), f(aa) = q² + Fpq ≈ q(q + F) : surrisque d'autant plus fort que l'allèle est rare.
Caractère quantitatif = polygénique + multifactoriel, distribution continue ; V_P = V_G + V_E, h² = V_A/V_P, réponse à la sélection R = h² × S.

Génétique humaine : génome, méthodes d'étude et classification des maladies

Génome nucléaire : 3 milliards de pb par lot haploïde, environ 1,5 % codant, 21 000 à 25 000 gènes ; ADN mitochondrial 16 569 pb.
46 chromosomes = 22 paires d'autosomes + 1 paire de gonosomes (XX ou XY) ; gamètes à 23 chromosomes, l'ovule toujours X.
Obstacles chez l'Homme : 2n = 46, générations d'environ 25 ans, descendance peu nombreuse, pas de croisement dirigé.
Méthodes de substitution : pedigree à partir du proposant, cytogénétique (caryotype, FISH), génétique moléculaire (séquençage, bioinformatique).
Quatre catégories : chromosomique, monogénique, mitochondriale, multifactorielle ; génétique ≠ héréditaire (mutation somatique vs germinale).
Dépistage = avant les symptômes vs diagnostic = identification par les symptômes ; médecine prédictive, conseil génétique, thérapie génique.

Hérédité monogénique : autosomique dominante, récessive et liée au sexe

Rappels : homozygote / hétérozygote / hémizygote ; dominance, semi-dominance, codominance (groupes A et B).
AD : transmission verticale à chaque génération, deux sexes atteints, père-fils possible, risque 50 % ; pénétrance incomplète, expressivité variable, néomutations.
AR : parents sains hétérozygotes obligatoires, répartition horizontale, excès de consanguinité, risque 25 %, 2/3 des enfants sains porteurs.
XR : hommes hémizygotes atteints, femmes conductrices ; jamais de père à fils, toutes les filles d'un homme atteint sont conductrices (hémophilie, Duchenne, daltonisme).
XD : les deux sexes atteints, femmes plus nombreuses et moins sévères ; un homme atteint transmet à toutes ses filles, à aucun de ses fils.
PAR1 et PAR2 = transmission pseudo-autosomique ; SRY sur le Y détermine le sexe ; phénotype influencé (calvitie) ou limité au sexe ≠ hérédité liée au sexe.

Hérédité extrachromosomique : la génétique mitochondriale

ADNmt : circulaire, sans histone ni intron, 16 569 pb, 37 gènes (13 protéines de la chaîne respiratoire, 22 ARNt, 2 ARNr), en centaines de copies par cellule.
Transmission maternelle exclusive : une femme atteinte transmet à tous ses enfants, un homme atteint à aucun.
Homoplasmie vs hétéroplasmie ; ségrégation mitotique au hasard → effet de seuil et expressivité très variable.
Chaîne respiratoire = 5 complexes ; atteinte préférentielle des organes énergivores (cerveau, œil, cœur, muscle, foie) : LHON, MELAS, MERRF, Kearns-Sayre.
Double origine génétique des complexes : gène nucléaire → hérédité mendélienne (AD, AR, XD, XR) ; gène mitochondrial → hérédité maternelle.

Cytogénétique : caryotype humain et anomalies chromosomiques

Caryotype : lymphocytes cultivés, blocage en métaphase (colchicine), choc hypotonique, bandes G/R/Q ; nomenclature ISCN 46,XX ou 46,XY ; FISH et ACPA en complément.
Trois axes : constitutionnelle vs acquise (tumeurs), homogène vs mosaïque (mos 45,X/46,XX), équilibrée vs déséquilibrée.
Anomalies de nombre par non-disjonction (méiose I : homologues ; méiose II : chromatides sœurs) : trisomie = 47, monosomie = 45 ; polyploïdies létales.
Formes viables : trisomies 21 (Down, liée à l'âge maternel), 18 (Edwards), 13 (Patau) ; 45,X (Turner, seule monosomie viable), 47,XXY (Klinefelter), 47,XXX, 47,XYY.
Anomalies de structure = cassures + recollement anormal : délétion (5p− cri du chat), duplication, inversion péri- ou paracentrique, anneau, isochromosome.
Translocation réciproque équilibrée → gamètes déséquilibrés ; translocation robertsonienne entre acrocentriques (13, 14, 15, 21, 22) : porteur sain à 45 chromosomes, trisomie 21 familiale.

Génétique moléculaire : mutations, réparation, recombinaison et transposons

1 000 à 10 000 lésions par cellule et par jour ; agents exogènes (UV, radiations ionisantes, chimiques) et endogènes (radicaux libres, instabilité des bases).
Mutation germinale (transmissible) vs somatique (acquise) ; variant pathogène vs polymorphisme ; fréquence 10⁻⁴ à 10⁻⁸ par gène et par génération, moyenne 10⁻⁶.
Substitutions : transition vs transversion → silencieuse, faux-sens (drépanocytose : Glu → Val en position 6 de la bêta-globine) ou non-sens ; indel non multiple de 3 → décalage du cadre de lecture.
Réparation : réversion directe (MGMT) ; BER (glycosylase) ; NER → xeroderma pigmentosum ; MMR (MSH2, MLH1) → syndrome de Lynch ; cassures double brin par RH (fidèle, S/G2) ou NHEJ (infidèle, tout le cycle).
Recombinaison homologue : crossing-over, invasion de brin par RecA/RAD51, jonction de Holliday ; conversion génique = transfert non réciproque ; crossing-over inégal → duplications et délétions.
Transposons de classe II : ADN, couper-coller, transposase et répétitions terminales inversées ; classe I : rétrotransposons, copier-coller via ARN (LINE-1 autonomes, Alu non autonomes).

Vocabulaire à connaître par cœur

Pool génique: Ensemble des allèles des reproducteurs d'une population.
Panmixie: Formation des couples au hasard, indépendamment du génotype.
Dérive génique: Fluctuation aléatoire des fréquences alléliques dans une population de petit effectif.
Effet fondateur: Dérive due à la fondation d'une population par quelques individus.
Coefficient F: Probabilité que les deux allèles d'un individu soient identiques par ascendance.
Héritabilité h²: Part de la variance phénotypique due à la variance génétique additive.
Proposant: Individu par lequel une maladie a été repérée dans une famille.
Hémizygote: Individu ne portant qu'un seul exemplaire d'un gène (homme pour l'X).
Pénétrance: Proportion des porteurs d'un génotype qui expriment le phénotype.
Hétéroplasmie: Coexistence d'ADN mitochondrial normal et muté dans une cellule.
Non-disjonction: Défaut de séparation des homologues ou des chromatides en méiose.
Rétrotransposon: Élément mobile se déplaçant par copier-coller via un ARN intermédiaire.