Les immunoglobulines et le système du complément

Les anticorps et le complément forment le versant humoral de la défense. Ce chapitre détaille la structure en quatre chaînes d'une immunoglobuline, les propriétés des cinq classes, les fonctions effectrices des anticorps, puis les trois voies d'activation du complément et le complexe d'attaque membranaire. Le tableau des classes d'Ig est le passage le plus fréquemment interrogé de tout le module.

1. Structure générale d'une immunoglobuline

Une immunoglobuline est une glycoprotéine formée de quatre chaînes polypeptidiques : deux chaînes lourdes (H) identiques, d'environ 50 kDa, et deux chaînes légères (L) identiques, d'environ 25 kDa, réunies par un nombre variable de ponts disulfures. Les chaînes légères sont de type kappa (κ) ou lambda (λ) ; les chaînes lourdes sont de type gamma (γ), mu (μ), alpha (α), delta (δ) ou epsilon (ε). Chaque chaîne comporte une région variable N-terminale (V_H ou V_L, environ 110 acides aminés, contenant les régions hypervariables ou CDR) et une région constante (C_H ou C_L).

La digestion enzymatique découpe la molécule en fragments qui portent chacun une fonction. Le fragment Fab (fragment antigen binding), formé de la chaîne légère et de la partie N-terminale de la chaîne lourde, contient le site de fixation de l'antigène : le paratope y est constitué par l'association de V_H et V_L. Le fragment Fc (fragment cristallisable), formé exclusivement des régions constantes des chaînes lourdes, porte l'activité biologique : fixation du C1q du complément, liaison aux récepteurs Fc des phagocytes et des mastocytes, passage transplacentaire, demi-vie et stabilité. Une région charnière flexible sépare Fab et Fc et permet d'ajuster l'écartement des deux bras.

Toute immunoglobuline existe sous deux formes. La forme membranaire, à la surface du lymphocyte B, constitue avec l'hétérodimère Igα/Igβ le BCR, responsable de la transduction du signal. La forme sécrétée est produite par le plasmocyte ; elle diffère par son extrémité C-terminale, dépourvue de segment transmembranaire. Certaines classes polymérisent l'unité de base : les IgM sont pentamériques et les IgA sécrétoires le plus souvent dimériques, les unités étant réunies par des ponts disulfures et par une chaîne J.

2. Les classes et sous-classes d'anticorps

C'est le type de la chaîne lourde qui définit la classe et la sous-classe. Chez l'Homme, on décrit cinq classes réparties en neuf isotypes : IgG (IgG1 à IgG4), IgA (IgA1 et IgA2), IgM, IgD et IgE. Les IgG représentent environ 85 % des immunoglobulines sériques, dont la majorité d'IgG1 : ce sont les seules à franchir le placenta, elles opsonisent et activent le complément. Les IgM, environ 5 %, sont les premières produites lors d'une réponse humorale primaire et chez le fœtus ; leur structure pentamérique en fait les plus efficaces pour l'agglutination et l'activation du complément.

Les IgA représentent environ 7 à 15 % des Ig sériques et dominent dans les sécrétions externes (salive, larmes, mucus intestinal et bronchique, colostrum et lait) sous forme dimérique associée à une pièce sécrétoire qui les protège de la protéolyse. Les IgD, environ 0,3 %, sont essentiellement membranaires et interviennent dans la maturation des lymphocytes B matures ; leur fonction sérique reste mal connue. Les IgE, les moins abondantes (de l'ordre de 0,02 %), se fixent par leur Fc au récepteur de haute affinité FcεRI des mastocytes et des basophiles et provoquent leur dégranulation : elles sont responsables de l'hypersensibilité de type I et participent à la défense antiparasitaire. Les IgG maternelles transplacentaires et les IgA du lait protègent le nourrisson pendant les premiers mois de la vie.

3. Les fonctions effectrices des anticorps

Trois grandes fonctions doivent être citées. La neutralisation empêche l'adhésion des virus, des bactéries et des toxines aux épithéliums en masquant leurs sites de fixation ; c'est le mécanisme des sérums antitoxiniques. L'opsonisation recouvre le pathogène d'anticorps (et de fragments du complément) qui sont reconnus par les récepteurs Fc des macrophages et des neutrophiles : la phagocytose s'en trouve considérablement facilitée. L'activation du complément par les IgM et les IgG conduit à la lyse directe de la cible, tandis que la fixation des anticorps peut déclencher une ADCC (cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps) assurée principalement par les cellules NK.

4. Le complément : trois voies d'activation

Le système du complément, découvert par Bordet en 1899, est un ensemble d'une trentaine de protéines plasmatiques circulant sous forme inactive et s'activant en cascade par protéolyse limitée. La voie classique est déclenchée par la fixation du C1q sur le Fc d'IgM ou d'IgG liées à l'antigène ; elle appartient donc au versant effecteur de l'immunité adaptative. La voie alterne est déclenchée directement par les surfaces microbiennes, sans anticorps, à partir de l'hydrolyse spontanée du C3. La voie des lectines débute par la fixation de la MBL (mannose binding lectin) sur les résidus mannose de surface des micro-organismes. Les trois voies convergent vers la C3 convertase, qui clive le C3 en C3a et C3b.

Les effets biologiques se répartissent en trois catégories. Le C3b fixé sur la cible est la principale opsonine du système. Les petits fragments C3a et C5a sont des anaphylatoxines : ils provoquent la dégranulation des mastocytes, la vasodilatation et, pour le C5a, un puissant chimiotactisme des neutrophiles. Enfin la C5 convertase engage l'assemblage terminal C5b-C6-C7-C8-C9 qui forme le complexe d'attaque membranaire (CAM), un pore qui provoque la lyse osmotique de la cible, particulièrement efficace contre les bactéries à Gram négatif comme les Neisseria.