Les cellules immunitaires communiquent par des molécules solubles et se reconnaissent par des molécules de surface. Ce chapitre présente les cytokines et leurs propriétés générales, les chimiokines qui pilotent les migrations, puis le CMH et les deux voies d'apprêtement de l'antigène. Le tableau CMH-I / CMH-II tombe très régulièrement en examen.
1. Les cytokines : définition et propriétés
Les cytokines sont les « hormones » du système immunitaire : ce sont des molécules signal assurant la communication entre cellules immunitaires. Ce sont de petites glycoprotéines dont le poids moléculaire est compris entre 10 et 50 kDa, sans homologie structurale générale, toujours synthétisées de novo : on ne les trouve pas dans les cellules au repos, elles ne sont produites qu'après activation. Elles agissent à très faible concentration sur des récepteurs membranaires spécifiques, selon un mode autocrine (sur la cellule productrice), paracrine (sur les cellules voisines) ou plus rarement endocrine (à distance, par voie sanguine).
Quatre propriétés sont à connaître par cœur. Les cytokines sont pléiotropes (une même cytokine exerce plusieurs effets sur plusieurs types cellulaires), redondantes (plusieurs cytokines partagent les mêmes fonctions), synergiques ou antagonistes entre elles, et elles agissent en cascade (l'une induit la production de la suivante). Les principales cellules productrices sont les lymphocytes T auxiliaires, mais aussi les macrophages, les CPA, les fibroblastes et les cellules endothéliales et épithéliales. Au-delà de l'immunité, elles interviennent dans l'hématopoïèse, l'hémostase et le métabolisme.
2. Les principales familles de cytokines
On distingue les interleukines (IL-1 à IL-34 et au-delà), les interférons (IFN-α, IFN-β et IFN-γ), les facteurs de croissance hématopoïétiques ou CSF (GM-CSF, G-CSF, M-CSF), les facteurs de nécrose tumorale TNF-α et TNF-β, les facteurs de croissance transformants TGF-α et TGF-β, et les chimiokines. L'IL-1, sécrétée surtout par les macrophages, joue avec le TNF-α et l'IL-6 un rôle majeur dans l'inflammation et dans la fièvre ; elle est aussi un cosignal d'activation des lymphocytes TH. L'IL-2 est le principal facteur de croissance autocrine des lymphocytes T activés, qui expriment alors le récepteur de haute affinité.
Les IFN-α et IFN-β, dits interférons de type I, sont produits par les cellules infectées et induisent un état antiviral chez les cellules voisines. L'IFN-γ, produit par les TH1 et les NK, est la cytokine activatrice du macrophage par excellence : il augmente l'expression des molécules du CMH et donc la présentation antigénique. Le TGF-β et l'IL-10 sont au contraire les grandes cytokines immunosuppressives, produites notamment par les lymphocytes T régulateurs. Enfin l'IL-12 des macrophages et des DC oriente la réponse vers le profil TH1, tandis que l'IL-4 l'oriente vers TH2 et que l'association TGF-β, IL-6 et IL-23 génère les TH17.
3. Les chimiokines
Les chimiokines (ou chémokines) sont des cytokines de petite taille, dont le poids moléculaire est compris entre 8 et 16 kDa, à activité chimiotactique : elles créent des gradients qui guident la migration dirigée des leucocytes vers les foyers inflammatoires ou vers les zones précises des organes lymphoïdes. Elles sont classées d'après la position de leurs résidus cystéine conservés en familles CXC, CC, C et CX3C, et agissent sur des récepteurs à sept domaines transmembranaires couplés aux protéines G. Elles gouvernent aussi le homing, c'est-à-dire l'adressage tissulaire spécifique des lymphocytes, en coopération avec les molécules d'adhésion (sélectines, intégrines, CAM).
4. Le complexe majeur d'histocompatibilité
Le CMH, appelé chez l'Homme système HLA et codé sur le bras court du chromosome 6, regroupe des glycoprotéines membranaires dont le rôle est de présenter des peptides aux lymphocytes T. Le CMH est polygénique et surtout extrêmement polymorphe : chaque locus possède de très nombreux allèles dans la population, ce qui explique le rejet de greffe entre individus non apparentés. Son expression est codominante : chaque individu exprime les allèles hérités de ses deux parents.
Les molécules de classe I (HLA-A, -B, -C) sont formées d'une chaîne lourde α à trois domaines associée à la β2-microglobuline ; leur poche à peptide, fermée, accueille des peptides courts (environ 8 à 10 acides aminés) et elles sont exprimées par toutes les cellules nucléées. Les molécules de classe II (HLA-DP, -DQ, -DR) associent deux chaînes α et β ; leur poche, ouverte aux deux extrémités, accueille des peptides plus longs (une quinzaine d'acides aminés ou davantage) et leur expression est restreinte aux cellules présentatrices d'antigène.
5. Apprêtement et présentation de l'antigène
La voie endogène concerne les antigènes synthétisés dans le cytosol, notamment les protéines virales et tumorales. Ces protéines sont dégradées par le protéasome, les peptides produits sont transloqués dans le réticulum endoplasmique par le transporteur TAP, chargés sur le CMH-I puis exportés à la surface, où ils sont reconnus par les lymphocytes T CD8+ cytotoxiques. La voie exogène concerne les antigènes internalisés par endocytose ou phagocytose : ils sont dégradés dans les endosomes et les lysosomes, et les peptides sont chargés sur le CMH-II après élimination de la chaîne invariante, pour être présentés aux lymphocytes T CD4+. On parle de restriction par le CMH : un TCR ne reconnaît jamais un peptide isolé, mais toujours le couple peptide-CMH.
Petite glycoprotéine (10 à 50 kDa) synthétisée de novo après activation cellulaire, agissant à faible dose sur des récepteurs spécifiques pour réguler l'activation, la prolifération et la différenciation des cellules immunitaires.
Propriété du lymphocyte T de ne reconnaître un peptide antigénique que lorsqu'il est présenté par une molécule du CMH du soi : CMH-I pour les CD8, CMH-II pour les CD4.
| Critère | CMH-I | CMH-II |
|---|---|---|
| Chaînes | Chaîne α + β2-microglobuline | Chaînes α et β |
| Expression | Toutes les cellules nucléées | CPA : DC, macrophages, lymphocytes B |
| Peptides | Courts (≈ 8-10 aa), poche fermée | Plus longs (≈ 15 aa), poche ouverte |
| Origine de l'Ag | Endogène (protéasome, TAP) | Exogène (endosome, lysosome) |
| Lymphocyte T | CD8+ cytotoxique | CD4+ auxiliaire |
CMH de classe I et de classe II
- Cytokines : 10-50 kDa, synthèse de novo, action autocrine/paracrine/endocrine, pléiotropes, redondantes, en cascade.
- IL-1, IL-6 et TNF-α = inflammation ; IL-2 = croissance des T ; IFN-γ = activation des macrophages et du CMH.
- IL-12 → T<sub>H</sub>1, IL-4 → T<sub>H</sub>2, TGF-β + IL-6 + IL-23 → T<sub>H</sub>17, IL-10 et TGF-β → immunosuppression.
- Chimiokines : 8-16 kDa, chimiotactisme et homing, familles CXC, CC, C et CX3C.
- CMH-I sur toutes les cellules nucléées → CD8 ; CMH-II sur les CPA → CD4 ; le TCR reconnaît le couple peptide-CMH.
Le tableau CMH-I / CMH-II et le schéma des deux voies d'apprêtement sont des grands classiques des facultés marocaines. Le piège récurrent consiste à associer la voie endogène au CMH-II : retiens la règle « endogène → protéasome → TAP → CMH-I → CD8 ». On te demande aussi souvent d'énumérer les propriétés des cytokines : cite les quatre (pléiotropie, redondance, synergie/antagonisme, action en cascade) plutôt que de multiplier les exemples.