Les acides gras constituent, avec le glucose, la principale source d'énergie de l'organisme, en particulier pour le cœur et le muscle squelettique au repos. Ce chapitre suit leur dégradation depuis la mobilisation du tissu adipeux jusqu'à la production d'acétyl-CoA par la β-oxydation mitochondriale, puis leur transformation en corps cétoniques en période de jeûne prolongé.
1. Mobilisation et activation des acides gras
Les acides gras proviennent de deux sources : exogène (alimentaire, transportée sous forme de triglycérides par les chylomicrons) et endogène (réserves du tissu adipeux). Leur mobilisation à partir des gouttelettes lipidiques adipocytaires est déclenchée par la baisse de la glycémie en période de jeûne, sous contrôle hormonal (adrénaline, glucagon) qui active une triglycéride lipase hormono-sensible, libérant acides gras et glycérol dans la circulation. Une fois dans la cellule cible, l'acide gras doit être activé avant d'être oxydé : l'acyl-CoA synthétase (cofacteur Mg²⁺), localisée dans le cytosol et la membrane mitochondriale externe, forme une liaison thioester riche en énergie entre le groupement carboxyle de l'acide gras et le coenzyme A, au prix de la consommation de deux liaisons phosphate riches en énergie (équivalent de 2 ATP).
2. Le transport mitochondrial : la navette de la carnitine
Les acides gras à chaîne courte et moyenne traversent librement les membranes mitochondriales, mais les acides gras à longue chaîne, les plus abondants, doivent emprunter la navette de la carnitine. Le système comporte deux enzymes, la carnitine palmitoyltransférase I (CPT I, sur la membrane externe), qui transfère le groupement acyle de l'acyl-CoA vers la carnitine, et la carnitine palmitoyltransférase II (CPT II, sur la face matricielle de la membrane interne), qui régénère l'acyl-CoA dans la matrice ; entre les deux, une translocase fait traverser l'acyl-carnitine à travers la membrane interne. Cette étape, catalysée par la CPT I, est l'étape limitante de toute la voie et son principal site de régulation : la CPT I est inhibée par le malonyl-CoA, intermédiaire de la lipogenèse, ce qui empêche la dégradation des acides gras lorsque leur synthèse est active.
3. Les quatre réactions de la β-oxydation
Dans la matrice mitochondriale, l'acyl-CoA subit une séquence cyclique de quatre réactions qui raccourcit la chaîne de deux carbones à chaque tour. La acyl-CoA déshydrogénase (cofacteur FAD) introduit une double liaison trans en position α,β, produisant du FADH₂. L'énoyl-CoA hydratase hydrate cette double liaison en L-β-hydroxyacyl-CoA. La β-hydroxyacyl-CoA déshydrogénase (cofacteur NAD⁺) oxyde la fonction alcool en cétone, produisant du NADH,H⁺. Enfin, la thiolase clive la liaison entre les carbones α et β, libérant une molécule d'acétyl-CoA et un acyl-CoA raccourci de deux carbones, qui repart pour un nouveau tour. Ce cycle se répète jusqu'à l'obtention du butyryl-CoA (4 carbones), qu'une dernière thiolyse scinde en deux acétyl-CoA.
4. Bilan énergétique et cas particuliers
Pour un acide gras saturé à n carbones, la β-oxydation nécessite (n/2 − 1) tours et produit n/2 molécules d'acétyl-CoA. Pour l'acide palmitique (C16), 7 tours produisent 8 acétyl-CoA, 7 FADH₂ et 7 NADH,H⁺ ; en réoxydant chaque FADH₂ en environ 2 ATP et chaque NADH,H⁺ en environ 3 ATP par la chaîne respiratoire (soit 35 ATP), et en ajoutant l'oxydation complète des 8 acétyl-CoA par le cycle de Krebs (environ 96 ATP selon les mêmes équivalences), on obtient un bilan brut d'environ 131 ATP, dont il faut retrancher l'équivalent de 2 ATP consommés lors de l'activation initiale, soit un bilan net d'environ 129 ATP. Les acides gras insaturés nécessitent deux enzymes supplémentaires (une isomérase qui repositionne la double liaison naturelle « cis » en « trans », une réductase pour les doubles liaisons conjuguées), et les acides gras à nombre impair de carbones libèrent, au dernier tour, un propionyl-CoA converti en succinyl-CoA (donc anaplérotique pour le cycle de Krebs) plutôt qu'un second acétyl-CoA.
5. La cétogenèse hépatique
Lorsque la β-oxydation hépatique produit de l'acétyl-CoA en excès par rapport à la capacité du cycle de Krebs à l'absorber (jeûne prolongé, diabète mal contrôlé), le foie convertit cet excès en corps cétoniques : deux acétyl-CoA se condensent en acétoacétyl-CoA, qui se combine à un troisième acétyl-CoA pour former le 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-CoA (HMG-CoA), lequel est clivé en acétoacétate. Ce dernier peut être réduit en β-hydroxybutyrate ou décarboxylé spontanément en acétone. Exportés vers les tissus périphériques dépourvus de l'enzyme hépatique qui les produit, les corps cétoniques constituent une source d'énergie alternative essentielle pour le cœur, le muscle et, en jeûne prolongé, pour le cerveau, qui ne peut normalement utiliser les acides gras.
Système de transport (CPT I, translocase, CPT II) qui fait entrer les acyl-CoA à longue chaîne dans la matrice mitochondriale ; la CPT I, inhibée par le malonyl-CoA, en est l'étape limitante.
Acétoacétate, β-hydroxybutyrate et acétone, produits par le foie à partir de l'acétyl-CoA excédentaire de la β-oxydation, utilisés comme carburant par les tissus périphériques en jeûne prolongé.
| Étape | Enzyme | Coenzyme |
|---|---|---|
| 1. Déshydrogénation α,β | Acyl-CoA déshydrogénase | FAD → FADH₂ |
| 2. Hydratation | Énoyl-CoA hydratase | — |
| 3. Déshydrogénation β | β-hydroxyacyl-CoA déshydrogénase | NAD⁺ → NADH,H⁺ |
| 4. Clivage thiolytique | Thiolase | Libère 1 acétyl-CoA |
Les quatre réactions récurrentes de la β-oxydation
- Activation : acyl-CoA synthétase, coût de 2 liaisons riches en énergie ; entrée mitochondriale via la navette de la carnitine (CPT I limitante, inhibée par le malonyl-CoA).
- Quatre réactions récurrentes : déshydrogénation (FAD) → hydratation → déshydrogénation (NAD⁺) → clivage thiolytique, avec libération d'un acétyl-CoA à chaque tour.
- Palmitate (C16) : 7 tours → 8 acétyl-CoA + 7 FADH₂ + 7 NADH,H⁺ ; bilan net ≈ 129 ATP.
- Acides gras insaturés : isomérase et réductase supplémentaires ; acides gras à nombre impair : propionyl-CoA final, anaplérotique.
- Cétogenèse hépatique : acétoacétate, β-hydroxybutyrate, acétone — carburant alternatif du muscle, du cœur et du cerveau en jeûne prolongé.
Les examens demandent souvent de reconstituer les quatre réactions de la β-oxydation avec leurs enzymes et coenzymes, et de calculer le bilan énergétique d'un acide gras donné (nombre de tours, d'acétyl-CoA, de FADH₂ et de NADH,H⁺). Piège classique : oublier de retrancher les 2 ATP consommés lors de l'activation, ou confondre la localisation cytosolique de la lipogenèse et la localisation mitochondriale de la β-oxydation.